Четвёртая часть Mass Effect стоит особняком от оригинальной трилогии. Здесь нет ни Шепарда, ни «Нормандии», ни персонажей из предыдущих игр, хотя узнаваемый «высокотехнологичный» визуальный стиль и сеттинг космической оперы сохраняются. Действие Andromeda разворачивается ещё дальше в будущем — спустя сотни лет после событий Mass Effect 3. Главный герой (с возможностью настройки внешности) — Первопроходец, участник экспедиции в галактику Андромеда. Он или она носит фамилию Райдер и имеет близнеца — противоположного пола, независимо от вашего выбора. Райдеры преодолели миллиарды миль от нашего Млечного Пути на космическом ковчеге «Нексус». Корабль везёт тысячи пассажиров в анабиозе, и задача Первопроходцев — найти для них пригодную для жизни планету, которая станет новым домом. Andromeda богата на сюжет: здесь множество диалогов и кат-сцен, отчего игра порой напоминает просмотр фильма. Варианты реплик чаще определяют то, как вашего персонажа воспринимают другие, нежели ведут к реальным развилкам сюжета. Боевая система выполнена в жанре шутера от третьего лица: можно целиться и укрываться. Реакция вражеского ИИ варьируется, вынуждая применять гибкую тактику. Оружие и снаряжение можно улучшать через сложную систему крафта, где для сборки требуется сначала изучить апгрейд.