История Самус продолжается после событий Metroid Fusion. Она прибывает на планету ZDR, чтобы расследовать таинственный сигнал, отправленный Галактической Федерации. Этот отдалённый мир кишит свирепыми инопланетными тварями и леденящими душу механическими угрозами. Самус стала ещё более ловкой и сильной, чем прежде, но сможет ли она одолеть нечеловеческую опасность, что таится в глубинах ZDR?